背景?肌萎缩侧索硬化（ALS）是成人运动神经元病最常见的类型，而且是进行性无力相对常见的原因。对ALS的早期识别可能是困难的，因为它的发病是隐匿的，临床受累分布的表现是各异的。在过去，不可改变的进行性病程以及缺少有效的药物使得ALS的快速诊断并不那么重要。最近证实的第一个对ALS有效的药物——力如太（利鲁唑），及其在诊治ALS患者有经验的ALS临床中心的更广泛应用，使ALS的快速诊断变得对患者有益。
综述摘要?在这篇文章中，作者综述了以高效率方式诊断ALS的过程，重点在于使用一套临床和电诊断的标准，并包括帮助作出及时诊断的一种策略。本文分析了诊断标准的准确性以及假阳性和假阴性的诊断。为能在病程早期识别ALS，讨论了可能与其它疾患相混淆的ALS的临床表现。文章总结了诊断规则，并对实验室检查进行了讨论。
结论?ALS是一种足够常见的疾病，在成人期任何年龄的无感觉症状分布、局灶性的无力的鉴别诊断中应该加以考虑。
关键词?肌萎缩侧索硬化?ALS?诊断?诊断标准?治疗
（THE NEUROLOGIST?5：63-74，1999）
肌萎缩侧索硬化是一种神经系统变性性疾病，它具有独特的临床症状和体征，而且它的进展性的病程模式也于其它疾患不同。ALS是成人运动神经元病最常见的类型，它的发病率约为2/100，000。临床特点为进行性的无力，可引起呼吸衰竭而导致死亡。ALS的发病和早期进展通常是隐匿的，其症状可能直到12个月还未被识别和诊断。在诊断评价过程中，患者一般会找一系列不同专业的医学专家就诊，甚至神经病学家也可能不能在病程早期识别ALS。一旦考虑ALS，在作出诊断之前要完成许多实验室检查，因为ALS通常被当作“一个待排除的诊断”。ALS有两个特性可以解释为什么医师不喜欢作出直接诊断。第一，存在发现对药物治疗有良好反应情况的希望，这样就不支持ALS的诊断，因为其病程是不可改变而且是致命的。第二，该病没有特异性的诊断检测或标记物。但是，那些对ALS特点敏感的医师可以在ALS的评估和诊断中作出直接的临床诊断。确定而快速的诊断是重要的，因为在病程的最初期开始的治疗可以给患者提供最大的收益。
ALS是个临床诊断，至少对于可预知的未来而言。近来的大量药物试验已经使得成套的诊断标准的得以编纂出来。虽然这些诊断标准的产生是为了保证临床试验的入选群体统一化，而这些标准也可用于在初始评估和患者随访中的临床实践。在使用这些标准几年后，其诊断的准确性和实用性可被评估出来，从而可确定其敏感性和特异性，以及是否可以修订或简化。
在过去，许多医师认为没有作出早期诊断的理由，因为早期诊断对ALS患者没有什么利益。然而，过去几十年的发展使得早期高效的诊断具有明确的优势。第一，高效的诊断评估减少了患者诊断的不确定性，使患者不用为了进行排除性检测而长时间等待。第二，早期诊断可以节约金钱。第三，早期诊断可以使患者和照料提供者及早就诊于ALS专业诊所而获益。第四，也是最重要的一点，不断产生的证据证实早期药物干预是重要的，不论是使用力如太（利鲁唑）（唯一已经证实可用于ALS治疗的药物），还是进入药物实验都是有益的。
在这篇文章中，作者综述了ALS的诊断，其焦点在于加快诊断过程。ALS独特的病理学特性可以帮助对诊断过程的理解。世界神经病学联盟（WFN）在1994年出版了ALS的El Escorial诊断标准。经过4年的临床使用，WFN于1998年春天提出了ALS诊断标准的修订版，并也已出版。作为进一步保证ALS诊断正确性的辅助手段，本文讨论了假阳性和假阴性的诊断的经验。为加快诊断的速度，本文单设一节讨论提示高度怀疑ALS诊断的早期临床表现。本文以做出准确和直接的诊断为目标，建立了一套诊断规则或决策树来针对怀疑ALS的患者的评估。
早期诊断的优势
凭直觉可以感到在ALS病程早期应该开始治疗，因为那时尚有较多运动神经元存活，可以从治疗性干预中获益，比更晚时间开始的治疗会得到更多益处。这个根本的原则为ALS中下运动神经元丢失的时程研究所支持。该研究通过电生理方法评估ALS患者支配某一肌肉的运动神经元的数目。通过这个方法获得的一系列数据称为运动单位数目估计。研究结果显示在病程早期运动神经元丢失的速度较快，而后丢失速度减缓，运动神经元丢失的时间曲线好象是符合指数曲线。这些发现可能解释了存在相对脆弱的运动神经元和相对强壮的运动神经元。治疗主要针对易受损的神经元。
不断增加的临床资料支持早期治疗会取得更大的药物疗效。ALS的啮齿类动物模型是研究药物效果和作用机制的有用工具。表达突变型超氧化物歧化酶I基因的转基因小鼠可作为家族型ALS的模型。两个推定的谷氨酸能系统抑制剂——力如太（利鲁唑）和加巴贲丁，已经显示可延长转基因小鼠模型的生存期。对这个模型的进一步研究显示在小鼠病程早期使用力如太（利鲁唑）在延长生存期方面的效果更好。
从动物模型中遗传性程序性细胞死亡的模式推断人类散发性ALS的发病机制要慎重，但人类ALS的临床资料支持早期治疗的有益疗效。在III期临床试验中，力如太（利鲁唑）的效果在入选试验时较轻的患者比入选时病情较重的患者要好。在入选试验前更长的病程提示着病情可能更严重，这点可通过更严重的肌力减退和更明显的用力肺活量下降观测到。疾病的时程由症状发作起开始计算。
ALS是一种进行性的疾患，药物治疗真正目的是减慢进展的速率，而不是恢复肌力或功能。力如太（利鲁唑）在双盲安慰剂对照试验中显示出可延长患者的生存期。另一个评价药物疗效的方法是测量患者从一个健康状态转化到病情严重状态的时间将更长。从这些结果可以得出的一个结论是，加速ALS的诊断可以使患者更早的接受力如太（利鲁唑）治疗或进入其它药物试验，从而有更多机会证实药物的疗效和从中获益。
肌萎缩侧索硬化的病理学和临床特点
对构成ALS临床特征的病理改变的正确理解有助于了解ALS区别于其它疾病的独特表现。WFN El Escorial诊断标准中包括确定ALS诊断的一系列尸检标准。ALS独特的病理特点是上运动神经元（UMN）和下运动神经元（LMN）的一起死亡。UMN是Betz巨细胞和运动皮层的其它大小锥体神经元，它们的投射轴索形成皮质核束和皮质脊髓束。尸检中发现的在中央前回运动皮层这些神经元的缺失以及皮质脊髓侧束变性的体征可证实UMN的受累。在一些患者中，其UMN症状和体征在临床检查尚处于模凌两可时，其组织学上即可出现UMN的缺失。
ALS中受累的LMN是脑干第V、VII、IX、X和XII对颅神经核和脊髓的阿尔法运动神经元（前角神经元）。LMN的缺失可通过运动神经元的数目减少或完全缺失以及腹根纤维的缺失来证实。LMN缺失的继发证据包括伴有肌活检中肌纤维类型群组化的骨骼肌萎缩。临床上感兴趣的是某些类型的LMN在ALS病程中相对免于受累。这些神经元包括动眼神经核中支配眼外肌的运动核团
诊断标准
ALS的诊断是基于发现LMN和UMN在弥散区域进行缺失证据的临床诊断（表1）。一套诊断标准可以作为指南和诊断规范的基础。患者的病史具有极端重要性，因为它可以确定发病部位并可明确进行性的病程发展模式。病史中的表现可以引出关于广泛受累的UMN和LMN的症状学证据。对症状的回顾和系统回顾可用于排除可能带来ALS诊断的表现。在这个过程中，医师应该获得支持或排除ALS诊断的证据。如果病史、体格检查和电生理检查表现强烈支持ALS，没有特异性的实验室检查能够直接提示不同的鉴别诊断。大多数实验室血液检测与一般的医学检查并无不同。对类似ALS的疾患，在没有病史或体检线索的情况下，很少有特异性的检查。
1990年在西班牙的El Escorial，WFN联合西班牙健康研究基金会和西班牙ALS联合会，召集相关领域专家来建立一套ALS的临床诊断标准。虽然这个标准的主要目的在于为进入临床研究和治疗实验的患者建立一套诊断规范，但El Escorial标准也可用于临床。El Escorial标准在不断的被回顾分析和修订。1998年4月WFN召集有经验的临床医师，参照4年来应用的临床经验来修订了这个标准。修订后的标准，现在作为世界神经病学联盟关于肌萎缩侧索硬化的诊断标准。目前它还处于草案形式。在本文中记述了这个修订标准的主要特征，只进行了极少的预期的变化。
这个标准要求进展性UMN和LMN的症状和体征的表现。（表1）UMN和LMN的症状和体征列于表2。值得注意的是，在无力和萎缩的肢体发现保留的腱反射，在以前的标准中认为是可能的UMN体征，而现在已认为其属于UMN体征。神经轴被分为四个区域：球部、颈部、胸部和腰骶部。诊断标准并不要求在一个受累区域内身体双侧受累。为加快对ALS的诊断，在修订标准中的对进展的评估可以通过患者的病史，也可以通过至少每6个月进行的体格检查。
电生理检查在ALS诊断中起独特的作用，因为它可排除局灶性神经疾患和下运动神经元综合征，并可发现还没有症状性萎缩和无力的区域内的LMN变性。在修订版标准中，原来的电诊断标准已被简化（表3）。在修订版中已经正式认识到记录微小和严重的失神经支配的肌肉的电生理改变的复杂性和范围。例如在针式肌电图上观察到的束颤对诊断有帮助。特别是长时程和多相性的。但是它们在肌肉中的分布可以是不同的。虽然缺少束颤可以引起对ALS诊断的怀疑，但这不能排除ALS的诊断。另外，评价急性和慢性失神经支配要求排除其它病理生理过程，这在不同的肌肉中也可能不同。在WFN标准中，已经认识到需要在临床背景下解释电生理改变，而且强调有资质的医师才能进行电生理检查的操作。
以往要求的急性和慢性失神经支配为特殊的电生理异常，其分布要在不同的神经系统局部解剖区域。（为排除局部病变或其它病因，帮助确认ALS）在修订的标准中对这一点进行了简化。
如同原始的El Escorial标准，修订的WFN标准也有诊断确定性的级别（确定、很可能、可能），这基于UMN和LMN体征在局部解剖上的分布。（表5）。修订的标准增加了一个关于确定性的级别——实验室支持的可能ALS。这个诊断强调了患者早期进入药物实验的可能性（对新分级的支持点将在下面讨论）。“可疑的ALS”的诊断级别已被摒弃。在本文中不考虑“可能”级别的诊断，因为它可引起更大程度的诊断不确定性。在修订的标准中，更强调使用电诊断和神经影像检查以增加诊断确定性的级别。
有一些临床表现于ALS的诊断不一致（表—6）。ALS可能是伴有另外临床表现的不同神经系统变性病的一部分，变性的部位包括基底节（帕金森综合征）、小脑、大脑皮层（痴呆）或自主神经系统。这些疾患可称为ALS叠加综合征。ALS可能与一些临床和实验室的异常表现共存，但这些异常与ALS的关系尚不清楚。
诊断标准的使用经验
这套诊断标准的目的在于作出及时而正确的诊断。临床诊断的正确性，可以通过与病理诊断的比较而验证。一些研究已经比较了El Escorial临床标准和El Escorial病理标准。有一个包含32例患者的研究（其观察期从8个月到9年，平均30个月）结果显示，最初临床诊断为“确诊”级别的ALS患者在死后尸检中100%为病理上确诊的ALS；而临床上诊断为“很可能”级别的ALS患者有81%为病理上很可能的ALS。在检测UMN和LMN缺失中Ubiquitin包涵体是十分敏感的标记。另一个研究在36例患者中比较了El Escorial临床标准和El Escorial病理标准的准确性（比较临床和病理分级的相符百分率），结果准确率达到94%。在病理上为确诊级别的ALS患者中，从症状发生到临床确诊为ALS的平均时间为30±20个月。
ALS中临床与病理诊断的一致性与其它一些神经系统变性病的研究中临床病理相符率是不相上下的，这些疾患包括帕金森病和阿尔采默病等。
这套关于ALS的限制性较小的诊断标准的准确性和实用性已得到评估。为便于早期诊断以及适于进入临床试验，El Escorial标准被放宽，确定和很可能的分级诊断变为是/否为ALS的诊断。在放宽的标准中，如果通过适当的神经影像和电诊断检查排除了其它可替代诊断，则需要较少的UMN和LMN广泛受累的证据（LMN体征至少在两个肢体出现，UMN体征至少在一个区域出现）。LMN变性的电诊断要求也减少到在每侧肢体中至少有两块肌肉（在颅神经支配肌要求有一块肌肉）出现纤颤电位和正锐波，而没有要求运动单位的异常。
在730例起初诊断为ALS并进入用药前自然病史研究的患者中，26（3.5%）通过复习临床资料，排除了ALS的诊断。在这些患者中，4例患者不符合UMN受累的标准，3例不符合肌电图的标准，11例患者考虑存在可替代的诊断。但只有4例其替代诊断可以明确的解释其症状。可替代诊断包括颈髓受压和不同类型的神经病。有3例患者出现可能的并存疾患时排除了原来的诊断，这些疾病包括恶性血液病和糖尿病神经病。
这个研究的主要发现是在最初通过放宽标准诊为ALS的483例患者中，通过至少5个月的药物研究观察，没有1例的诊断发生改变。另外，使用这套诊断标准使得从症状发生到得出诊断的时间缩短到9.7个月，而之前的诊断时间为12个月。对这套放宽的标准的信心使得在WFN修订版标准增加了“实验室支持的可能ALS”的诊断级别。
假阳性和假阴性诊断以及肌萎缩侧索硬化的可逆形式
在加快ALS诊断中最主要的问题是可能存在诊断的不准确性。不准确性源于假阳性诊断和假阴性诊断，如果诊断不是ALS（假阳性诊断），正确的诊断是否为不可逆进展的其它形式的ALS，而且没有特别有效的治疗。是否存在两性的可替代诊断？而且这种病变是局灶性的、非进展性不缩短患者生存期的。更值得顾虑的是，是否存在一种可替代的诊断，而这种疾患是可治疗的，但不治疗将进展影响患者的功能或缩短生存期。如果ALS的诊断被漏掉（假阴性诊断），那么最常见的诊断是什么？是否进行了不必要的诊断性检测或不恰当的外科手术？
ALS诊断的假阳性问题来源于几个方面。从流行病学角度看，通过与真阳性诊断比较，可以评估假阳性诊断比率。从临床观点来看，可以检查出一系列可替代的诊断和病例。在评估错误诊断报告时，应该注意到这些诊断大多数都没有使用诊断标准（如El Escorial标准），而且许多病例明显不符合这些标准。
在一个流行病学调查中，已经确定了在苏格兰最初登记诊断为运动神经元病的患者中ALS假阳性诊断的比例。诊断标准参考了El Escorial标准，包括确诊和很可能这两个诊断级别，但在很可能的运动神经元病患者中包括了一些已经排除了UMN或LMN体征的病例。登记的患者最初诊断是由神经病学家、电诊断工作者和全科医师作出的，而且鼓励可疑的运动神经元病患者登记。经过3年（1989—1992），546例可能为运动神经元病的患者得到随访，患者从登记后六个月起进行观察直到死亡或确定了其它诊断。在这些患者中10%（53）确定了其它诊断。在这53例患者中，34例患者在登记时已经有其它诊断的考虑。最常见的修正诊断是颈椎膨出性脊神经根神经病（10例患者），在这些患者中6例出现了关键的临床特征——病情不再进展。第二位常见的修正诊断是基于不典型的临床表现，有7例患者被诊为运动神经元病叠加综合征，因为额外存在痴呆、帕金森病和小脑症状。第三常见的修正诊断是脑血管病（5例患者），其表现为非进展性（4例患者）。其它修订的最终诊断一部分根据其不典型的表现以及不再进展的病程作出，（出现不止一次的疾患包括：神经根神经病、可能的多发性硬化、多系统萎缩、周围神经病和多灶性神经病。）
在388例进入大型ALS诊所初诊为ALS的患者中，误诊率与其它神经系统变性病是相似的。在评估后52（13%）例得到了其它诊断。最常见的修正诊断是脊髓/脊神经根病（15例），可能的多发性硬化（3例），迟发进展性脊髓灰质炎（3例），桡神经病（3例），良性束颤（3例）和其它周围神经病。
在一个ALS诊断的10年回顾中，对假阴性诊断进行了研究。在33例患者中14（33%）例起初被误诊为其它疾患，作出最初的神经系统错误诊断的医师，包括神经病学家在内的不同医师。最初的神经系统疾患的诊断包括神经根病（4例）、臂丛神经病（3例）、多发性硬化、脊髓病、多神经病和卒中。内科系统的误诊包括精神抑郁或抑郁状态（2例）、不明的癌肿（2例）和肺气肿（2例）。对这些资料的回顾分析提示，4例没有漏诊的病例源于其特殊的无痛性和隐匿性进展的病程。误诊引起了多种诊断性检查（如胃肠放射影相学评估，CT扫描、脊髓影像、肌肉活检等）和外科手术（如椎板切除）。更重要的是对这些患者作出ALS诊断的时间明显比平均诊断时间（10个月）延迟。
已经从患者调查中获得假阴性诊断的资料。来自“ALS临床评价研究教育项目”（ALSCARE，关于患者对自己疾病经历的调查问卷）的数据显示只有43%的患者在最初就诊时得到了ALS的诊断，最初的假阴性诊断包括其它运动神经元病（10%）、卒中（5%）、神经受压（7%）、腕管综合征（4%）、肌肉病（4%）关节炎（3%）和其它疾患（11%）。在以项针对64个ALS患者的计算机电子邮件问卷调查中，12%的患者最初诊为其它疾患，但ALS已经包括在鉴别诊断中，而27%（17例）最初被误诊。最常见的假阴性诊断为脊柱疾病、神经根病变、不明诊断以及卒中。在这17例患者中，有5例进行了手术。
这些报道的病例具有非常类似ALS的临床综合征，但没有治疗就能改善。对于这些报道的回顾是有信息价值的，它们指出了一些可能提示ALS而在ALS中又不常见的表现。这些表现包括最初的快速进展（在几周内），复发性病程和明显的感觉症状，在这些病例中失神经支配的电生理表现在分布上通常局限的。在一些患者中，电生理的异常表现有正常化趋势，而如果运动神经元真的发生了变性这种情况是不可能出现的。最常并存的不一致表现是病程不再进展。这指出了对诊断为ALS的患者必须进行随访，在每次当面访视中，要对诊断进行快速的再评估。
在肌萎缩侧索硬化的诊断中导致混淆的因素
关于ALS是否与癌症相关或是否为一种副肿瘤综合征的问题对于设计患者的医学评价和可能的治疗是重要的。在对这些问题的文献考察中，必须区分一般的运动神经元病和特殊的ALS，因为强调这些问题的研究包括了原发性侧索硬化和脊髓性肌萎缩或没有明确作出临床分型的运动神经元病患者。
关于ALS与癌症一起出现的几率是否比偶然情况更高的问题已经有所研究，但结果是不确定的。最近的综述显示这两者间没有联系。相反地，在以色列进行的一项包括所有ALS患者的大规模研究显示ALS患者中恶性病的比率比预期的高，但没有哪种特殊类型的恶性病与ALS有联系。应该警惕的是，在这项研究中ALS的诊断只要求LMN体征而没有要求必须出现UMN体征。一些入选患者不符合El Escorial标准。
关于淋巴增生性疾病和单克隆副蛋白血症的问题要和癌症分开讨论，因为已经明确在运动神经元病中它们的发病率要比预期的高。估计ALS中淋巴增生性疾患的比例为1.25—2.5%。而在整个人群中活检发现的淋巴瘤只有0.5%。单克隆副蛋白血症在整体人群中发病率随年龄增加而增加，通过电泳技术检测在60岁人群中达到7%，而通过更敏感的免疫固定技术检测可能达到更高比例。在运动神经元病患者中单克隆副蛋白血症患者已达7.5%，而在ALS患者中达到9%。在整体人群中，可解释单克隆副蛋白血症的淋巴增生性疾病是少见的(0.5%)。在ALS 患者中准确确定淋巴增生性疾病和单克隆副蛋白血症发病率是困难的，因为存在不明确的偏倚因素，但在一些研究中伴有明确淋巴增生性疾患的比例达60%。
在ALS患者中淋巴增生性疾患的类型和临床状态时不同的。在一项研究中，为调查淋巴增生性疾病的发生率，对患者进行骨髓活检作为ALS诊断常规的一部分。在第37个被进行骨髓活检的患者发现了无症状性淋巴增生性疾患。对患有运动神经元病和淋巴增生性疾病的患者进一步回顾发现在检查时淋巴增生在大多数情况下对后来的疾病而言是处于无症状状态，而且在整个ALS病程中淋巴增生仅仅局限于骨髓。其它一些ALS或其它类型的运动神经元病患者具有更多的淋巴增生性疾病的证据，如肾上腺病变，异常的胸部影像，白细胞计数增高，但他们的淋巴增殖仍保持在无症状或稳定状态。
ALS与淋巴增生性疾病的病理生理联系尚不清楚。重要的临床问题是ALS对治疗淋巴增生性疾病的反应。一项回顾性研究包括了患有不同类型的淋巴增生性疾病的17例确诊ALS的患者及6例试验性诊断ALS患者（因为他们只有UMN体征），这些患者的淋巴增生性疾病包括多发骨髓瘤、Waldenstroms巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病、滤泡细胞淋巴瘤和何杰金病。这个回顾分析发现有超过一半的患者在淋巴增生性疾病还处于无症状时就已死亡。
高度提示肌萎缩侧索硬化的早期临床体征和症状
由于ALS发病的隐匿性，使得在加快其诊断中发现可以怀疑该病的指示成为重要因素。对于肢体首先受累的患者，LMN的缺失比UMN的缺失产生更大的临床上的功能障碍。而对于首先出现球麻痹的患者，UMN的缺失构成了其早期功能异常的基础。在肢体上，肌无力和肌萎缩是最常见的临床表现，患者去看医生往往是因为注意到无力，而肌萎缩常不能被患者及其家属发现，甚至已经到很严重的程度或出现明显的肢体不对称。ALS很少首先表现为呼吸衰竭，但大多数这样的患者在出现呼吸衰竭时（或之后很短时间内）具有了肢体萎缩和无力的证据。
表现为手部不典型症状和手部固有肌无力和萎缩的ALS患者经常最先被诊为正中神经在腕部（腕管综合征）或尺神经在肘部的嵌顿性单神经病。但是这些假阴性诊断通常可以排除，因为在大多数慢性严重的腕管综合征病例中很少出现掌凸面的肌萎缩。在早期ALS，肌萎缩可能出现在第一背侧骨间肌，但掌面肌肉通常也出现无力，这使得尺神经单神经病很难成立。广泛的手部肌萎缩和无力可首先提示神经根病变，但累及颈8或胸1神经根的颈神经根神经病并不常见，而且很少严重到引起手部固有肌萎缩。在这些背景下，颈椎影像学检查可以清楚的显示相关神经根的受累。下肢的症状，如踝背屈无力，可提示腰4-5神经根病，但对患者更深入的检查往往会发现肌无力的分布超出了神经根的支配范围，通常还累及拇趾屈肌或臀和膝的屈肌。
偶然的肌肉束颤可能是一种广泛存在的现象。但是过多的束颤象圣诞树的闪光一样给出了支持ALS诊断的强烈提示。因为束颤经常在没有临床上的无力时即可发现。患者可能没有注意到束颤，因此对患者肢体全面观察是必要的。对于那些无ALS相关临床证据的良性束颤的个体要比ALS患者出院快得多。这两者最重要的区别是良性束颤的个体有着正常的针式肌电图表现。相应的，当发现局灶性非对称性无力的患者，去观察萎缩和束颤以外的区域在临床上是有意义的，而且要加强电诊断检查。
以肢体起病的ALS患者较少表现出UMN体征和症状，但当他们表现出UMN体征时，症状包括步态（痉挛）僵直或手部精细运动控制困难。相反的，球部起病的UMN症状早期就出现，包括言语含混、构音不清、舌头搅动食物困难以及吞咽障碍。球部发病经常会引起对咽喉疾患的考虑，但仔细的体检会发现一些肢体肌肉强直或无力的成分。
在评价具有局灶性肌无力和萎缩症状的患者期间，若发现病理性反射活跃，应该提高对其支持相关的疾病，如ALS的怀疑，应该在比最初临床表现所提示受累部位更广泛的范围进行电诊断检查。当下肢表现出无力症状且在下肢引出活跃的反射，此时单纯腰骶神经根的病变，不能解释腱反射活跃，应该怀疑更弥散的病变。
在ALS中证实明显的UMN缺失体征可能是复杂而且具有临床挑战性。一些特殊的诊断检查可以提供UMN变性或受累的阳性证据，并且在修订的WFN诊断标准中用影像学检查以排除UMN变性的其它可识别的因素，提高了诊断可靠性。大多数临床意识认可的确定UMN的症状和体征列于表2。但在“束颤或萎缩的肢体出现活跃的腱反射”这一点上仍存在矛盾。虽然这点仅考虑为可能的UMN体征，但“在束颤或萎缩的肢体出现活跃的腱反射”在修订的标准中已被认为是UMN体征。有趣的是，只在近50%的ALS患者中出现跖部伸肌征，而且在出现痉挛性抓握和阵挛的肢体会不出现（个人观察）。虽然在非人灵长类动物病变研究中有证据证实皮质脊髓束受损会导致跖伸肌反应。但在ALS中跖伸肌反应和痉挛的病理生理学可能更为复杂。
假性球麻痹表现，特别是情绪不稳或更准确的称为情感障碍，是ALS诊断中的重要症状，因为它们构成了神经轴最头侧的UMN表现。情感障碍状态可能不能够被患者及其家属注意及描述，或可能在检查中被解释为欣快心境。已经制订出对ALS患者的情感状况进行检查的完整的“精神测定法”。
辅助肌萎缩侧索硬化诊断的未来方向?
UMN变性的证据仍然存在问题，而且是造成诊断确定性级别较低的一个原因。对于40个进行皮质磁刺激检查的ALS患者中有3个出现中枢传导异常，这些患者都进行了不同肌肉的皮层诱发反应。但是，这些患者具有UMN缺失的临床体征，而对那些只有可能的UMN体征的患者还没有进行研究。皮质磁刺激仍然是一种研究工具，但可以在临床背景下使用。
最近已经开始使用核磁共振波谱来记录UMN的缺失。波谱影像证实了可能UMN缺失患者的皮层神经元丢失。在波谱分析中确定的UMN缺失患者和可疑UMN缺失患者在检测值上没有显著区别。但可疑UMN缺失者的检测值在确诊的ALS患者与正常人的检测值之间。
一个评估UMN缺失的临床实用方法是测量快速敲打速率。与正常个体相比，ALS患者在10秒内的快速敲打最大值几乎减少了一半。
做出肌萎缩侧索硬化诊断的决策方法
ALS是临床诊断，不是一种排除诊断。对其全面评估可以通过一套规则或决策树的方法进行，以达到最优化的临床和经济效率。可以通过选择影响因素或诊断检测到达诊断规则的结点，应用高级别的可能性，可以沿着决策树清晰的改变诊断方向。当设定临床试验室检查以防止一系列排除性检测时（它们不符合该病的病理生理学），决策树的概念很重要。许多在ALS评估中使用的临床试验室检查只是一般的医学检测，其它经常使用的检查可以归为下列几组。
一些检查与神经肌肉（周围神经0病的诊断相关，不是ALS的特异性检查。在几个综述中讨论了抗神经节苷脂抗体作为ALS的标记或其它类似ALS疾患的标记物的作用。GM1和其它神经节苷脂的抗体不是ALS所特有的，也不是仅影响LMN疾病特异性的（如多灶性运动神经病合下运动神经元综合征）。这些LMN疾患可通过缺少UMN受累的临床基础而较容易与ALS鉴别。对ALS患者进行抗神经节苷脂抗体检测信息价值不大。
在ALS评估中重金属中毒检测不是必须的，除非有患者有正在进行的暴露史。但是，重金属中毒，主要是铅暴露，经常要求在ALS患者评估中进行重金属的尿筛查。在上个世纪初，在采矿业中出现铅中毒是很常见的情况。其临床表现包括肌无力，但当暴露减少后是可恢复的。在目前的工作环境下，最近很少有铅中毒的临床报道，而且基本没有1例被考虑为类ALS综合征。在对1例运动神经元病患者的检查中发现其尿铅水平增高。但发现导致无力的原因不是ALS而是肯尼迪病。在ALS患者中尿铅筛查很少有异常的。在使用EDTA或青霉胺螯合方法治疗ALS，强调了亚临床铅暴露的问题。但治疗结果是没有达到预期目的，在接受螯合治疗的患者中有更高的死亡率，而且没有预期的临床无力程度的减轻。
其它一些在典型ALS中预测可能为异常的检查对支持或排除ALS没有帮助。肌肉变性的广泛和严重程度通常可引起肌酶升高，通常不超过正常值上限的10倍。ALS患者中也可经常见到脑脊液蛋白的轻度升高。
其它的试验，如血清免疫凝固，在ALS患者中可能异常，因而可提示存在易混淆的鉴别诊断。但是检测值的异常和可能诊断的相关性不显著。关于ALS的亚临床性淋巴增生性疾患已经讨论过了。为发现副蛋白血症而进行的免疫凝固试验，为发现升高的脑脊液蛋白而进行的腰椎穿刺，以及为寻找淋巴瘤而进行的骨髓活检并不能导致可治疗的疾患的出现。
如果临床情况已经仔细检查过，氨基己糖苷酶的检测就没有意义。氨基己糖苷酶缺乏的患者可能具有UMN和LMN变性的证据，但他们也有特殊的人种特异性表现和中枢神经系统其它部位受累的临床证据。一篇关于氨基己糖苷酶缺乏患者临床表现的综述揭示了其特殊的主要累及肘和膝伸肌的肌无力模式以及这些位置的腱反射消失。有一项关于酶缺乏的研究纳入了50例ALS患者，他们具有35岁前发病，有ALS家族史或病程持续超过90个月等特点，但这些患者中没有人氨基己糖苷酶A水平降低。有报道一个成人发病的运动神经元病患者诊断包括ALS和低氨基己糖苷酶活性。这个患者的没有运动系统外异常的临床证据，用于区分她和ALS的表现可能是其病情在几年内保持稳定。
总结
ALS的临床表现是多方面的。起病位置可以是任何肢体或是球部区域。无力可以开始于远端或近端，非对称性或对称性。无论UMN还是LMN表现都可首先恶化。20-80岁者都可能罹患ALS。由于没有决定性或排除性的实验室检查来确诊ALS，它的诊断使具有挑战性的。我们通过对疾病过程的认真了解以及一套诊断标准的熟悉来面对这个挑战。随着对ALS有效治疗的迫切性的要求，快速的诊断将为患者提供最多的利益。WFN的诊断标准已被证实是高效而准确的，能够用于加速ALS的诊断。
表1世界神经病学联盟提出的ALS诊断标准
要求存在的?
临床、电生理或神经病理检查提示的LMN变性证据
临床检查提示的UMN变性证据
由病史或检查确定的由一个区域向其它区域进行性播散的体征或症状
不应出现的?
可以解释LMN或UMN变性的其它疾患的电生理证据
可以解释所发现的临床和电生理征象的其它疾患的神经影像学证据
LMN=下运动神经元，UMN=上运动神经元
表2 UMN和LMN变性的体征和症状
UMN体征和症状?
假性球麻痹表现?情感过度
强迫张口
吸吮反射过度
痉挛性音调?
病理性腱反射?阵挛性下颌反射
腱反射范围的病理性扩大
阵挛
无力、萎缩肢体的腱反射保留
病理反应?咽反射过度
霍夫曼反应
伸性跖反应
LMN体征和症状?
无力?
萎缩?
束颤?
LMN=下运动神经元，UMN=上运动神经元
表3?世界神经病学联盟关于LMN变性的电诊断标准
急性失神经支配的征象?
纤颤电位
正锐波
慢性部分性失神经支配的征象?
运动单位电位时限增宽
不稳定的多相频率
高波幅
募集减少（排除明显的UMN功能障碍的表现）
LMN=下运动神经元，UMN=上运动神经元
表4?世界神经病学联盟关于UMN和LMN体征的局部解剖学分布以及在一个区域内LMN失神经支配所需证据范围的建议
球部区域?一块肌肉的异常
颈部区域?两块或更多肌肉的异常
胸部区域?一块肌肉的异常（脊旁肌或腹肌）
腰骶部区域?两块或更多肌肉的异常
LMN=下运动神经元，UMN=上运动神经元
表5?世界神经病学联盟关于ALS临床诊断确定性的分级
临床确定的ALS?
UMN和LMN的临床体征出现在球部以及至少两个脊髓区域或
UMN的临床体征出现在两个区域以及LMN体征出现在三个脊髓区域
临床可能的ALS?
UMN和LMN的临床体征出现在至少两个区域，一些UMN体征在LMN体征的喙侧
实验室支持的可疑ALS?
UMN和LMN的临床体征出现在一个区域或UMN体征单独出现在一个区域和
LMN的电诊断证据至少出现在两个区域，并且神经影像检查排除了其它病因
ALS=肌萎缩侧索硬化，LMN=下运动神经元，UMN=上运动神经元
表6 与ALS诊断矛盾的临床特点
感觉障碍
括约肌障碍
自主神经功能异常
前视觉通路异常
运动异常
认知异常
ALS=肌萎缩侧索硬化
表7 临床评估ALS患者常用的实验室检查
一般医学检验?
全血细胞计数
红细胞沉降率
自动生化分析
尿液分析
神经肌肉相关检查?
维生素B12
叶酸
性病相关实验室检测
甲状腺功能
血糖
莱姆病抗体滴度
胶原血管检测
乙酰胆碱受体抗体滴度
在典型ALS忠可能异常的检查?
肌酶（CK、ALT、AST、LDH）
低氯血症，血碳酸氢盐增加
肌酐
CSF蛋白
意义不明的可能异常的检查?
神经节苷脂抗体滴度
骨髓像
血铅水平
氨基己糖苷酶 A/B
LS=肌萎缩侧索硬化，VDRL=性传播计疾病实验室检测，CK=肌酸激酶，ALT=丙氨酸转氨酶，AST=天(门)冬氨酸转氨酶，LDH=乳酸脱氢酶，CSF=脑脊液
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